Somatyczne mutacje CALR w nowotworach mieloproliferacyjnych z niezmutowanym JAK2 AD 10

Zgodnie z tymi wynikami badania genotypowania trzech pacjentów wykazały, że mutacje CALR występowały w sortowanych strumieniowo, wysoko wzbogaconych hematopoetycznych komórkach macierzystych (HSC, lin-CD34 + CD38-CD45RA-CD90 +), wspólnych progenitorach szpikowych (lin-CD34 + CD38 + CD90-CD10-FLK2 + CD45RA-), progenitory granulocytów i makrofagów (lin-CD34 + CD38 + CD90-CD10-FLK2 + CD45RA +) i progenitory erytroidalne megakariocytów (lin-CD34 + CD38 + CD90-CD10-FLK2-CD45RA- ) (Rys. S8 w Dodatku Uzupełniającym). Dane te są zgodne z mutacjami CALR powstającymi w przedziale HSC. Aby upewnić się, że mutacja w CALR jest wczesnym zdarzeniem, wykorzystaliśmy dane z sekwencjonowania exome do wywnioskowania frakcji komórek posiadających mutacje i przewidywania zależności klonalnych za pomocą procesu Bayesian Dirichlet (ryc. S9 w Dodatkowym dodatku). Wyniki sugerują, że mutacja CALR była wczesnym zdarzeniem u większości pacjentów. Jednak takie prognozy powinny być interpretowane ostrożnie ze względu na niski zasięg sekwencjonowania CALR i ponieważ stosowane podejścia mogą nie odróżniać odrębnych subklonów nowotworowych o podobnych obciążeniach nowotworowych. Dlatego ustalono kolejność nabywania mutacji u pięciu pacjentów ze zmutowanym CALR poprzez genotypowanie 300 indywidualnych kolonii hematopoetycznych dla mutacji somatycznych zidentyfikowanych na sekwencjonowaniu egzomu. U wszystkich pięciu pacjentów mutacje CALR powstały w najwcześniejszym filogenetycznym węźle, zgodnie z mutacją CALR będącą zdarzeniem inicjującym u tych pacjentów (ryc. 4F).
Dyskusja
Zrozumienie molekularnych podstaw nadpłytkowości samoistnej i zwłóknienia szpiku u pacjentów bez mutacji JAK2 było głównym celem w dziedzinie nowotworów mieloproliferacyjnych. W tym badaniu odkryliśmy, że CALR, uprzednio nierozpoznany onkogen, jest zmutowany w 70 do 84% pacjentów z niezbędną nadpłytkowością lub mielofibrosą bez mutacji JAK2 lub MPL. Opisujemy także kompleksową charakterystykę krajobrazu mutacyjnego mieloproliferacyjnych nowotworów mieloproliferacyjnych BCR-ABL. Stwierdziliśmy, że mediana liczby mutacji somatycznych na pacjenta była podobna do obserwowanej w innych nowotworach hematologicznych (np. Ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka limfoblastyczna i przewlekła białaczka limfatyczna, w której średnia liczba mutacji somatycznych wynosi od 8 do 13) był jednak znacznie niższy niż mediana obserwowana w większości typowych nowotworów nabłonka (zakres od 30 do 70). 36. 37 Występował długi ogon genów nowotworowych, które wcześniej wiązały się z rakiem mieloidalnym, z każdym genem zmutowanym w małej frakcji pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi, a także mutacje somatyczne w CHEK2, które nie zostały wcześniej opisane w nowotworach mieloproliferacyjnych.
CALR jest obecny w retikulum endoplazmatycznym, gdzie stanowi kluczowy element mechanizmu kontroli jakości, który zapewnia właściwe zwijanie glikoproteiny, a także przyczynia się do homeostazy wapnia. 29, 30 Ponadto, CALR działa poza retikulum endoplazmatycznym, w cytoplazmie, w powierzchni komórek, w macierzy pozakomórkowej, w celu wpłynięcia na różne procesy, w tym proliferację, apoptozę, fagocytozę i odpowiedzi immunologiczne.31-33,37,39 Chociaż kalretikulina ma udział w promowaniu przeżycia komórek złośliwych i ich zdolność do generowania odpowiedzi immunologicznych, 32-34 zgodnie z naszą wiedzą, mutacje somatyczne wpływające na chaperony z retikulum endoplazmatycznego nie zostały zgłoszone w żadnym raku
[więcej w: laramid, kolka nerkowa przyczyny, endodoncja mikroskopowa łódź ]

Powiązane tematy z artykułem: endodoncja mikroskopowa łódź kolka nerkowa przyczyny laramid