Wzorce wzrostu i upośledzenia czynności płuc w astmie przewlekłej wieku dziecięcego ad 6

Uczestnicy z pomiarem spirometrycznym w wieku 23 lat lub starszymi byli starsi (P <0,001) i częściej byli w stanie przedpokwitaniowym w punkcie wyjściowym (P = 0,008) niż pozostali uczestnicy, ale byli podobni w odniesieniu do płci, rasy lub grupy etnicznej , nasilenie astmy, odstęp czasu między diagnozą astmy a rejestracją, stan atopii i przypisaną grupą leczoną. Czynniki ryzyka dla nieprawidłowych wzorów czynności płuc
Wyniki wielomianowej analizy logistyczno-regresyjnej czynników ryzyka dla nieprawidłowych wzorców wzrostu i spadku płuc (normalny wzrost i wczesny spadek, zmniejszony wzrost oraz obniżony wzrost i wczesny spadek) przedstawiono w Tabeli S7 Dodatku Uzupełniającego 1. W porównaniu z uczestnikami, którzy mieli normalny wzorzec wzrostu, ci z wzorcem normalnego wzrostu i wczesnym spadkiem mieli wyższy wskaźnik masy ciała przy rekrutacji (iloraz szans, 1,39, P = 0,02), większe prawdopodobieństwo palenia papierosów przez matkę podczas ciąży ( iloraz szans, 2,33, P = 0,04) i więcej dni wolnych od epizodu podczas próby (iloraz szans, 1,01 na 1% zmiana w dni wolne od epizodów, P = 0,03), ale były poza tym podobne.
Uczestnicy ze schematem zmniejszonego wzrostu, w porównaniu z tymi, którzy mieli normalny wzrost, mieli niższe wartości FEV1 przy zapisie (iloraz szans, 0,86 na 1% zmiana w przewidywanej wartości, P <0,001), niższa odpowiedź rozszerzająca oskrzela (iloraz szans, 0,91 na zmianę 1%, P <0,001) i większą nadreaktywność dróg oddechowych (iloraz szans, 0,61 na jednostkę zmiany w miligramach przekształconych logarytmicznie na mililitr; P <0,001); częściej były to mężczyźni (iloraz szans, 8,18, P <0,001); byli młodsi w rekrutacji (iloraz szans, 0,55 na rok, P <0,001); miał niższy poziom wykształcenia rodziców (iloraz szans co najmniej stopnia kolegium w porównaniu do niższego poziomu, 0,33; P = 0,002); były bardziej narażone na niedobór witaminy D (iloraz szans, 2,15; P = 0,03); i otrzymywał więcej kursów prednizon rocznie podczas badania (iloraz szans, 4,12 dla każdego dodatkowego kursu, P = 0,03).
Uczestnicy z obniżonym wzrostem i wczesnym spadkiem w porównaniu z tymi, którzy mieli normalny wzrost, mieli niższą FEV1 funkcję płuc przy zapisie (iloraz szans, 0,85 na 1% zmiana w przewidywanej wartości, P <0,001), niższa odpowiedź rozszerzająca oskrzela (szanse stosunek 0,91 na zmianę 1%, p <0,001) i zwiększona nadreaktywność dróg oddechowych (iloraz szans, 0,66 na jednostkę zmiany w miligramach transformowanych logarytmicznie na mililitr; P = 0,008); częściej byli to mężczyźni (iloraz szans, 3,07; P <0,001); byli młodsi w rekrutacji (iloraz szans, 0,62 na rok, P <0,001); i miał niższy poziom wykształcenia rodziców (iloraz szans, 0,43 dla co najmniej stopnia kolegium a niższy poziom, P = 0,01), większa liczba pozytywnych testów skórnych przy rekrutacji (iloraz szans dla . 3 pozytywnych testów vs. 3, 2,42, P = 0,03) oraz mniejszą częstość hospitalizacji podczas badania (iloraz szans, 0,26 na hospitalizację, P = 0,02). Continue reading „Wzorce wzrostu i upośledzenia czynności płuc w astmie przewlekłej wieku dziecięcego ad 6”

Wzorce wzrostu i upośledzenia czynności płuc w astmie przewlekłej wieku dziecięcego ad 5

Panel A pokazuje średnią trajektorię FEV1 dla uczestników sklasyfikowanych jako posiadających prawidłowy wzrost funkcji płuc bez wczesnego spadku (170 uczestników), panel B pokazuje trajektorię dla uczestników, którzy zmniejszyli wzrost bez wczesnego spadku (160 uczestników), panel C pokazuje trajektoria dla uczestników z normalnym wzrostem i wczesnym spadkiem (178 uczestników), a panel D pokazuje trajektorię dla uczestników, którzy mieli ograniczony wzrost i wczesny spadek (176 uczestników). Łącznie 170 z tych 684 uczestników (25%) zostało sklasyfikowanych jako mających prawidłowy wzrost funkcji płuc bez wczesnego spadku. Spośród tych 170 uczestników 26% miało wzrost plateau, z maksymalnym wzrostem funkcji płuc w średnim wieku 22,3 lat, podczas gdy 74% nie osiągnęło jeszcze maksymalnego wzrostu funkcji płuc w czasie ostatniej oceny (Tabela 1) . Łącznie 178 z 684 uczestników (26%) zostało sklasyfikowanych jako mających normalny wzrost i wczesny spadek; średni wiek przy maksymalnej czynności płuc wynosił 20,6 roku, a średni wiek na początku spadku wynosił 21,1 lat. Łącznie 160 uczestników (23%) zostało sklasyfikowanych jako osoby o ograniczonym wzroście bez wczesnego spadku; 19% z tych 160 uczestników osiągnęło plateau, z maksymalnym wzrostem funkcji płuc w średnim wieku 21,9 lat, podczas gdy 81% nie osiągnęło jeszcze maksymalnego wzrostu funkcji płuc w czasie ostatniej oceny. Łącznie 176 uczestników (26%) zostało sklasyfikowanych jako osoby o ograniczonym wzroście i wczesnym spadku; średni wiek przy maksymalnej czynności płuc wynosił 20,6 roku, a średni wiek, w którym funkcja płuc zmniejszył się, wynosił 21,3 lat. Figura 2 pokazuje uśrednione trajektorie FEV1 z prekurczododacza dla każdej grupy wzorów. Continue reading „Wzorce wzrostu i upośledzenia czynności płuc w astmie przewlekłej wieku dziecięcego ad 5”

Wzorce wzrostu i upośledzenia czynności płuc w astmie przewlekłej wieku dziecięcego czesc 4

Wyniki każdego uczestnika dodatkowo scharakteryzowano, stosując kryteria spirometryczne klasyfikacji Global Initiative dla przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (GOLD) 22 do końcowej oceny spirometrycznej po rozszerzeniu oskrzeli we wczesnej dorosłości. Dokładną chi-kwadratową statystykę Mantela-Haenszela dla trendu wykorzystano do przetestowania uporządkowanej klasyfikacji krzyżowej kategorii spirometrycznej GOLD w odniesieniu do czterech wzorców wzrostu i spadku płuc. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono za pomocą SAS, wersja 9.3 (SAS Institute) lub STATA / IC, wersja 13.1 (StataCorp). Wyniki
Klasyfikacja uczestników badania
Próbowaliśmy sklasyfikować wszystkich 1041 uczestników CAMP; Uzupełniające Załączniki (Część 2), 2, 3 i 4 obejmują wszystkie 1041 działek dla czytelników, którzy chcą uzupełnić swoją własną klasyfikację. Dwóch pulmonologów z ekspertyzą astmy miało bardzo dobrą zgodę na ich klasyfikację dla pełnego zestawu 110 uczestników (kappa = 0,83, przedział ufności 95% [CI], 0,76 do 0,91, P <0,001) i doskonałe porozumienie w ich klasyfikacji dla 101 uczestnicy mają możliwe do zidentyfikowania wzorce (kappa = 0,92, 95% CI, 0,86 do 0,98, P <0,001); dodatkowe informacje znajdują się w tabeli S1 w dodatkowym dodatku 1.23,24 Jedna ze specjalistycznych równiarki przystąpiła do klasyfikacji pozostałych 931 uczestników. Był w stanie podjąć decyzję w sprawie 842 z tych uczestników; wspólny przegląd obu ekspertów wymagał podjęcia decyzji w odniesieniu do pozostałych 89 uczestników. Łącznie 19% klasyfikacji wzorców zostało zdeterminowanych przez obu ekspertów. Continue reading „Wzorce wzrostu i upośledzenia czynności płuc w astmie przewlekłej wieku dziecięcego czesc 4”

Wzorce wzrostu i upośledzenia czynności płuc w astmie przewlekłej wieku dziecięcego cd

Normalny wzrost zdefiniowano jako krzywą wzrostu FEV1, która prawie zawsze była na lub powyżej 25 percentyla wartości w NHANES III, a obniżony wzrost określono jako krzywą wzrostu FEV1, która prawie zawsze była poniżej 25. percentyla, na podstawie oględzin . Wczesny spadek czynności płuc został zdefiniowany jako wcześniejszy niż oczekiwano spadek o co najmniej dwa punkty danych z maksymalnego poziomu na podstawie odpowiednich normalnych krzywych wzrostu FEV1 w kohorcie NHANES III. Klasyfikacja wzorów została subiektywnie oceniona przez ekspertów zgodnie z ogólnym kształtem krzywej FEV1 uczestników w czasie. Pełne procedury klasyfikacji podano w Dodatku do Części 2A. Wygładzanie graficzne wykonano dla każdego dostępnego środka FEV1 dla każdego uczestnika CAMP za pomocą solidnej, miejscowo ważonej regresji wygładzania wykresu rozrzutu19. Surowe miary uczestnika i wygładzone miary oraz percentyle NHANES dla osoby tej samej płci, rasy lub grupy etnicznej, wiek a wzrost jako uczestnika CAMP przy każdej ocenie spirometrycznej wykreślono na tej samej działce. Continue reading „Wzorce wzrostu i upośledzenia czynności płuc w astmie przewlekłej wieku dziecięcego cd”

Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi czesc 4

Rekrutacja do grupy eksperymentalnej, która jest leczona schematem, który osiąga ten status, zostaje natychmiast przerwana, ale wszyscy pacjenci już w grupie, a także jej równoczesne kontrole, muszą zakończyć operację, zanim status reżimu zostanie ogłoszony. Reżim zostaje zniesiony na próżno, jeśli jego predyktywne prawdopodobieństwo sukcesu w badaniu fazy 3 jest niższe niż 10% dla wszystkich 10 podpisów (lub dla wszystkich 3 podpisów w przypadku veliparibu i karboplatyny). Maksymalna łączna liczba pacjentów przypisanych do dowolnej grupy eksperymentalnej wynosi 120. Kwalifikowalność i rejestracja
Badanie jest otwarte dla kobiet w wieku 18 lat i starszych, które mają rozpoznanie klinicznego stadium II lub III raka piersi. Pacjenci muszą mieć klinicznie lub radiologicznie mierzalną chorobę w piersi, zdefiniowaną jako guz większy niż 2,5 cm. Jeśli nowotwór spełnia to kryterium, jak oceniono w badaniu klinicznym, guz musi również mieć średnicę większą niż 2 cm, jak oceniono za pomocą obrazowania. Uczestnicy nie mieli wcześniej żadnego leczenia cytotoksycznego dla tego nowotworu, muszą mieć wynik na poziomie Wschodniej Spółdzielczej Grupy Onkologicznej 0 lub (wyniki obejmują zakres od 0 do 5, przy czym 0 oznacza brak objawów i wyższe liczby odzwierciedlające wzrastającą niepełnosprawność związaną z nowotworem), i musi wyrazić zgodę na poddanie się biopsji rdzeniowej i rezonansowi magnetycznemu (MRI). Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi czesc 4”

Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi cd

Tylko pacjenci z chorobą HER2-ujemną zostali losowo przydzieleni do grupy veliparib-karboplatyna. Panel C pokazuje szczegóły dotyczące badań przesiewowych, randomizacji i leczenia pacjentów w grupie veliparib-karboplatyna i jej współbieżnej grupie kontrolnej. Jedynie pacjenci z chorobą HER2-ujemną kwalifikowali się do losowego przydzielenia do grupy veliparib-karboplatyna. Pacjenci zostali zaklasyfikowani jako otrzymujący przydzieloną interwencję, jeśli otrzymali co najmniej jedną dawkę eksperymentalnej lub kontrolnej terapii. Ocenę biomarkerów (opartą na statusie w odniesieniu do receptorów HER2, hormonów [estrogenu i progesteronu] i testu 70-genu [MammaPrint, Agendia], sklasyfikowanego jak zaznaczono poniżej) przeprowadza się w punkcie wyjściowym i stosuje się do klasyfikacji pacjentów na osiem zdefiniowanych prospektywnie podtypy choroby do celów randomizacji. Oprócz standardowych testów immunohistochemicznych i fluorescencyjnych in situ hybrydyzacji (FISH) protokół obejmował test mikromacierzy ekspresji HER2 (TargetPrint, Agendia). Test ten wcześniej wykazał wysoką zgodność ze standardowymi testami immunohistochemicznymi i FISH w HER2.8 Algorytm adaptacyjno-losowy przypisuje pacjentów z podtypami biomarkerów do konkurencyjnych schematów na podstawie obecnych bayesowskich prawdopodobieństw patologicznej całkowitej odpowiedzi w obrębie tego podtypu biomarkera w trybie eksperymentalnym versus z kontrolą, z 20% pacjentów losowo przydzielonych do kontroli. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi cd”

Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi ad

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest pełna odpowiedź patologiczna.6 Dane dotyczące okresu bez zdarzeń i całkowitego przeżycia, które są drugorzędowymi punktami końcowymi, nie są jeszcze dojrzałe. Celem badania z perspektywy rozwoju leków jest szybka identyfikacja, które podtypy choroby (lub sygnatury ), jeśli w ogóle, wystarczająco reagują na leczenie danym schematem, aby umożliwić małe, skupione i udane badanie fazy 3. Z perspektywy pacjentów biorących udział w badaniu są oni bardziej prawdopodobne, że zostaną przypisani do reżimów, które osiągają dobre wyniki w przypadku pacjentów, którzy dzielą swoje podtypy biomarkerów, w celu lepszego określenia schematów, które są skuteczne u takich pacjentów.
Modele przedkliniczne wykazały, że veliparib, doustny, silny inhibitor polimerazy poli (ADP-rybozy) (PARP), znacznie nasila działanie przeciwnowotworowe karboplatyny.7 Tutaj podajemy wyniki z pierwszego eksperymentalnego schematu do ukończenia – czyli aby przejść do fazy 2 z powodu silnego sygnału skuteczności: veliparib i karboplatyna, dodane do standardowej chemioterapii neoadjuwantowej.
Metody
Projekt badania
I-SPY 2 to trwający, wieloośrodkowy, otwarty, adaptacyjny protokół master II fazy lub test platformowy , który obejmuje wiele grup eksperymentalnych do oceny nowych leków w połączeniu ze standardową terapią neoadiuwantową w leczeniu nowotworów piersi, które mają wysokie ryzyko nawrotu.6 Schematy doświadczalne są porównywane z powszechnym schematem kontrolnym składającym się ze standardowej terapii neoadiuwantowej; pierwotnym punktem końcowym jest całkowita odpowiedź patologiczna, którą określa się jako brak resztkowego raka w piersi lub węzłach chłonnych w czasie operacji. Pacjenci, którzy opuszczają badanie po rozpoczęciu leczenia (z lub bez wycofania zgody) lub nie poddają się operacji z jakiegokolwiek powodu, są uznawani za niezdolnych do pełnej patologicznej odpowiedzi.
Rysunek 1. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi ad”

Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi

Genetyczna i kliniczna heterogeniczność raka piersi sprawia, że identyfikacja skutecznych terapii jest trudna. Zaprojektowaliśmy I-SPY 2, fazę 2, wieloośrodkowe, adaptacyjne randomizowane badanie w celu zbadania wielu eksperymentalnych schematów w połączeniu ze standardową chemioterapią neoadjuwantową w przypadku raka piersi. Celem jest dopasowanie eksperymentalnych schematów do odpowiadających podtypów raka. Przedstawiamy wyniki dla veliparibu, inhibitora polimerazy (ADP-rybozy) (PARP) w połączeniu z karboplatyną. Metody
W tym trwającym badaniu kobiety kwalifikują się do uczestnictwa, jeśli mają raka piersi stopnia II lub III stopnia z guzem o średnicy 2,5 cm lub większej; nowotwory są podzielone na osiem podtypów biomarkerów na podstawie statusu w odniesieniu do receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2), receptorów hormonalnych i testu na 70 genu. Pacjenci przechodzą adaptacyjną randomizację w obrębie każdego podtypu biomarkera, aby otrzymywać schematy, które mają lepsze wyniki niż standardowa terapia. Schematy są oceniane w obrębie 10 podpisów biomarkerów (tj. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi”

Wzorce wzrostu i upośledzenia czynności płuc w astmie przewlekłej wieku dziecięcego ad 8

Po pierwsze, nasze wyniki nie potwierdzają astmy ani jako przyczyny ani skutku każdego wzorca wzrostu i spadku czynności płuc; po prostu ustalają swoje współwystępowanie. Po drugie, dłuższy okres obserwacji zapewniłby dokładniejszą charakterystykę okresu plateau funkcji płuc i późniejszego spadku, pozwalając na scharakteryzowanie czasu i prekursorów spadku u wszystkich uczestników badania, nie tylko u tych z wczesnym spadkiem . Chociaż koncentrujemy się na uczestnikach z pomiarami spirometrycznymi w wieku co najmniej 23 lat, stanowi to kompromis pomiędzy włączeniem większej liczby uczestników w naszą analizę i dokonywaniem potencjalnie dokładniejszych oznaczeń zakresu fazy plateau funkcji płuc i następującego po niej spadku. Po trzecie, dodatkowe czynniki ryzyka, w tym czynniki genetyczne, wcześniactwo, dziecięce infekcje dróg oddechowych i ekspozycje środowiskowe, nie były dostępne do analizy w niniejszym badaniu, ale byłyby interesujące do oceny w przyszłych badaniach. Ostatecznie, nasze przypisania podłużnych wzorców czynności płuc w tej kohorcie mogą nie mieć zastosowania u pacjentów z łagodną, przerywaną astmą. Upośledzona funkcja płuc przy przyjęciu i płeć męska były najważniejszymi predyktorami nieprawidłowych podłużnych wzorców wzrostu i spadku czynności płuc. Wzorzec zmniejszonego wzrostu jest widoczny we wczesnym dzieciństwie i można oczekiwać, że utrzyma się w wieku dorosłym. Continue reading „Wzorce wzrostu i upośledzenia czynności płuc w astmie przewlekłej wieku dziecięcego ad 8”

Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi ad 6

Dodatkowe szczegóły dotyczące wersji próbnej znajdują się w dodatkowym dodatku. Wyniki
Populacja pacjentów
W okresie od marca 2010 r. Do stycznia 2013 r. Zarejestrowano łącznie 127 uczestników losowo przydzielonych do leczenia neratinibem; 12 pacjentów wycofało się przed leczeniem, co pozostawiło 115 pacjentów, którzy mogli być poddani ocenie. Spośród 84 pacjentów losowo przypisanych do grupy kontrolnej, 78 można było ocenić pod względem całkowitej odpowiedzi patologicznej (Figura 1C).
Tabela 1. Tabela 1. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi ad 6”