Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne ad 8

Po pierwsze, potrzebne są duże próbki pacjentów i kontroli, aby wykazać, że konkretny wariant jest patogenny. Chociaż było kilka doniesień o pacjentach z delaminacją 1q21.1 w badaniach konkretnych chorób, 22,39-41 nasze badanie pokazuje, że nawracające mikrodelecje 1q21.1 są znacząco związane z chorobą pediatryczną, poprzez systematyczne porównywanie częstości rearanżacji u chorego i osoby nienaruszone. Po drugie, szczegółowe badania kliniczne chorych ujawniły znacznie szersze spektrum fenotypów niż przewidywano, obalając wszelkie pojęcie choroby syndromicznej. Podczas gdy artykuł ten był przedmiotem przeglądu przed publikacją, dwie grupy zgłosiły wzbogacenie delecji 1q21.1 u osób ze schizofrenią13, 14; zgłaszają delecje u 0,26% pacjentów ze schizofrenią, w porównaniu z naszym wykryciem delecji u 0,5% osób z zaburzeniami rozwojowymi. Wyniki te potwierdzają związek rearanżacji 1q21.1 z szerokim spektrum fenotypów, ale dodatkowo rozwiewają również pogląd, że rzadkie warianty liczby kopii będą koniecznie zgodne z jednym modelem choroby (lub jednym rearanżacją). Continue reading „Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne ad 8”

Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne ad 7

Występuje znaczna różnorodność fenotypowa związana z haploinsuficiency 1q21.1, zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami o pozornie identycznych delecji 1q21.1 u pacjentów z różnymi fenotypami, w tym izolowanymi wadami serca, 39 zaćmami, 27 aplauzami mullerowskimi, 40 autyzmem, 41 i schizofrenią.13 , 14,22 Zidentyfikowaliśmy kilka nietkniętych nosicieli delecji; jednak możliwe jest, że pozornie niedotknięci rodzice, którzy mają delecję 1q21.1, mogą również mieć subtelne cechy fenotypowe, zgodne z delecją, które staną się oczywiste przy dalszej ocenie klinicznej. U jednego z naszych pacjentów (Pacjent 2) na przykład subtelna zaćma i przetrwały przewód tętniczy zostały wykryte dopiero po przeprowadzeniu bezpośrednich badań po wykryciu delecji 1q21 (Tabela 1). Odwrotna duplikacja została wykryta rzadziej w naszej serii, co jest zgodne z ostatnimi badaniami wykazującymi, że wskaźniki delecji pośredniczone przez nierównolegawczą rekombinację homologiczną są wyższe niż w przypadku duplikacji w męskiej linii zarodkowej.42 Niemniej jednak duplikacja jest również wzbogacona w osoby dotknięte chorobą w porównaniu z grupą kontrolną (P = 0,02). Siedmiu z ośmiu nosicieli powielania ma opóźnienie w nauce lub rozwoju lub upośledzenie umysłowe. Czterech z ośmiu nosicieli powielania ma autystyczne zachowania lub autyzm, zgodnie z poprzednio opisanymi powieleniami 1q21.1 u pacjentów z autyzmem. Continue reading „Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne ad 7”

Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne ad 6

Nasza analiza ujawnia cztery możliwe regiony punktu przerwania, BP1 i BP4 (Figura i Figura w Uzupełniającym Załączniku), jak również BP2 i BP3, które odpowiadają wcześniej opisanym punktom przerwania związanym z zespołem o promieniu nieobecności małopłytkowości.17 Punkty przerwania najczęściej spotykana mapa delaminacji 1,35 Mb do BP3 i BP4, które dzielą 281 kb sekwencji o ponad 99,9% tożsamości (tabela 5 w dodatkowym dodatku). Struktura regionu 1q21.1 (z wieloma dużymi blokami wysoce homologicznej duplikacji segmentów), częstotliwość powtarzających się delecji lub duplikacji oraz dodatkowa obserwacja odwrotnych delecji i zdarzeń związanych z duplikacją silnie sugerują nierównomierną homologiczną rekombinację jako mechanizm, który generuje delecję i powielanie. Obecność licznych luk montażowych w regionie 1q21.1 utrudnia precyzyjne mapowanie chromosomowych punktów przerwania, które flankują każde powielenie lub delecję. Ponadto luki te mogą zawierać geny, które nie występują w obecnej sekwencji referencyjnej i mogą potencjalnie przyczyniać się do różnic fenotypowych między nośnikami delecyjnymi. Jednym z przykładów jest częściowo zduplikowana kopia indukującego wodór genu 2 (HYDIN2) homologowanego do wodogłowia, ostatnio zmapowana do 1q21.1.31. Continue reading „Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne ad 6”

Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne ad 5

Z pozostałych ośmiu pacjentów z powieleniem, dwóch miało dziedziczenie po nietkniętym ojcu, dwóch miało duplikację de novo (rodzic nieznany nie był znany), a czworo nie miało dostępnego DNA rodzicielskiego do analizy. Czterech z ośmiu pacjentów z powieleniem (50,0%) miało autyzm lub zachowanie autystyczne (Tabela 3 w Dodatku Uzupełniającym). Inne powszechne fenotypowe cechy ośmiu nośników powielania obejmują łagodne lub umiarkowane upośledzenie umysłowe (w pięciu [62,5%]), makrocefalię lub względną makrocefalię (w czterech [50,0%]) i łagodne cechy dysmorficzne (w pięciu [62,5%] ). W niezależnej próbie 788 pacjentów z upośledzeniem umysłowym i wrodzonymi anomaliami z Holandii, zidentyfikowaliśmy delecję u 3 pacjentów (0,4%) i duplikację u kolejnych 3 pacjentów (0,4%). Cechy fenotypowe i wzorce dziedziczenia tych pacjentów są wymienione w Tabeli 1B Dodatku Uzupełniającego. Continue reading „Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne ad 5”

Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne czesc 4

Większość badanych osób ma delecje z punktami przerwania (BP) w blokach duplikacji segmentowej BP3 i BP4 (patrz: Słownik i Rysunek 1). Pacjent 12 ma większą, nietypową delecję o wielkości około 5,5 Mb, która rozciąga się proksymalnie w kierunku centromeru niż wspólna delecja (na chromosomie 1, 142,5 do 148,0 Mb [budowa NCBI 36]) (Figura w Dodatku Aneks). Spośród 21 probantów bez wtórnych nieprawidłowości kariotypu, delecja 1q21.1 była de novo w 7 (3 z matczynym pochodzeniem, z ojcowskim pochodzeniem i 3 z nieokreślonym rodzicielskim pochodzeniem), matczyna odziedziczona po 3, po ojcowsku odziedziczona po 4, i nieznane dziedziczenie (rodzice niedostępni do badania) w 7 (tabela 1). Rysunek 2. Rysunek 2. Continue reading „Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne czesc 4”

Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne ad

Niedawno wykryto doniesienia o mikrodelecjach lub duplikacjach z pozornie niepełną penetracją i zmienną ekspresją w upośledzeniu umysłowym – mnogich wrodzonych anomaliach, autyzmie i innych zaburzeniach psychicznych.12-16 Mikrodelecje 1q21.1 związane z zespołem promienia małopłytkowości są konieczne, ale niewystarczające, by wywoływać choroby17. W miarę gromadzenia się tych informacji staje się jasne, że fenotypy związane z nierównowagą niektórych regionów genomu mogą być zmienne, a modyfikatory prawdopodobnie odgrywają ważną rolę. Stwierdzenie i opisanie pacjentów z konkretnym przegrupowaniem chromosomalnym ma istotny wpływ na spektrum fenotypów z nim związanych. Metody
Populacje pacjentów
Próbki DNA zostały pobrane z serii opisanych w Tabeli 1A i Tabeli 1B w Dodatkowym Dodatku (dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie www.nejm.org) po zatwierdzeniu przez lokalne rady ds. Przeglądu instytucjonalnego w każdym z uczestniczących centrów w Europie i Stany Zjednoczone. Continue reading „Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne ad”

Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne

Duplikacje i delecje w ludzkim genomie mogą powodować choroby lub predysponować osoby do choroby. Postępy w technologiach wykrywania tych zmian pozwalają na rutynową identyfikację niewyważenia submikroskopowego u dużej liczby pacjentów. Metody
Przetestowaliśmy obecność mikrodelementów i mikropłytek w określonym regionie chromosomu 1q21.1 w dwóch grupach pacjentów z niewyjaśnionym upośledzeniem umysłowym, autyzmem lub wrodzonymi anomaliami iu osób nienarażonych.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy 25 osób z nawracającą delecją 1,35-Mb w 1q21.1 od przesiewowych 5218 pacjentów. Mikrodelecje pojawiły się de novo u ośmiu pacjentów, zostały odziedziczone po lekko uszkodzonym rodzicu u trzech pacjentów, zostały odziedziczone po pozornie nieobjętym rodzicem u sześciu pacjentów i były nieznanego dziedziczenia u ośmiu pacjentów. Continue reading „Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne”

Skuteczność szczepienia przeciwko paraliżowemu wirusowi wielozadaniczemu w Nigerii ad 8

Pozwalają jednak na bezpośrednie porównanie odporności wywołanej szczepionką między stanami, które miały uzupełniające działania immunizacyjne różnymi rodzajami szczepionek oraz zmienną częstotliwością i zasięgiem, zapewniając w ten sposób dobre względne wskazanie skuteczności programu. Poprawa obserwowana w zakresie pokrycia szczepionką wskazuje, że wzrost poziomu odporności w północno-zachodniej Nigerii nie wynika wyłącznie z wyższej skuteczności jednowartościowej doustnej szczepionki przeciw wirusowi polio. Wiele czynników prawdopodobnie przyczyniło się do tego, w tym wprowadzenie szczepień – plus dni i inne takie działania ze strony pracowników terenowych oraz lokalnych i krajowych liderów w celu rozwiązania problemów przywódców społeczności i rodziców, którzy przyczynili się do zawieszenia stosowania doustnej szczepionki przeciw polio w 2003 roku. Zachęcające wyniki tego badania należy interpretować ostrożnie przy ocenie ogólnego stanu eliminacji wirusa polio w Nigerii. Przy znacznych ruchach ludności i rocznym współczynniku urodzeń wynoszącym około 40 urodzeń na 1000 ludności, 14 wzrost podatnej populacji jest znaczny. Continue reading „Skuteczność szczepienia przeciwko paraliżowemu wirusowi wielozadaniczemu w Nigerii ad 8”

Skuteczność szczepienia przeciwko paraliżowemu wirusowi wielozadaniczemu w Nigerii ad 7

Mimo że triwalentna doustna szczepionka przeciw wirusowi polio została z powodzeniem zastosowana w celu przerwania transmisji miejscowych dzikich wirusów polio typu w całej południowej Nigerii, ostatnio licencjonowana jednowalentna doustna szczepionka przeciw wirusowi polio typu 1, z szacowaną skutecznością na dawkę, która jest czterokrotnie wyższa niż w przypadku trójwalentnej doustnej szczepionki przeciw polio, znacznie się poprawia perspektywy przyspieszenia eliminacji w północnej Nigerii. Ze względu na polepszenie zasięgu szczepień i wprowadzenie jednowartościowej doustnej szczepionki przeciw poliomoczu typu odporność na szczepienia w strefie północno-zachodniej i północno-wschodniej (która w 2006 r. Wynosiła 96% wszystkich przypadków typu w Nigerii) wzrosła ponad dwukrotnie w latach 2005-2007. Aby osiągnąć eliminację, konieczne są jednak dalsze korzyści w zakresie szczepień, ponieważ 21% dzieci w północno-zachodniej strefie (w większości przypadków) nigdy nie otrzymało pojedynczej dawki szczepionki, a kolejne 55% otrzymywało mniej niż zalecane cztery dawki. Szacowana skuteczność trójwalentnej doustnej szczepionki przeciw polio w Nigerii jest podobna do jej skuteczności w Indiach, z wyjątkiem północno-indyjskiego stanu Uttar Pradesh, gdzie znacznie niższa skuteczność doustnych szczepionek przeciw wirusowi polio wydaje się być wynikiem dużej częstości występowania biegunki. Continue reading „Skuteczność szczepienia przeciwko paraliżowemu wirusowi wielozadaniczemu w Nigerii ad 7”