Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi ad 5

MRI powtórzono między schematami chemioterapii i przed operacją. Patolodzy zostali przeszkoleni w zakresie metody oceny resztkowego obciążenia nowotworem (drugi punkt końcowy nie został tutaj opisany). Wszyscy pacjenci musieli mieć próbkę rdzenia-biopsji, która była wystarczająca do profilowania macierzy ekspresji w celu wygenerowania wyników testu 70-genowego MammaPrint, testu ekspresji genu HER2 TargetPrint, 13 i mikromacierzy pełnego genomu 44K ( wszystko z Agendii). Testy genów zakupiono w tempie badawczym. Agendia dostarczyła analizę wyników testu 70-genu, ale nie odgrywała żadnej roli w projektowaniu próbnym, nabyciu lub interpretacji danych, przygotowaniu manuskryptu ani decyzji o przesłaniu manuskryptu do publikacji. Macierze fosfoproteinowe z odwróconą fazą wytworzono z początkowego rdzenia.18,19 Pacjentów stratyfikowano zgodnie ze stanem ryzyka na profilu 70-genu (klasa wysokiego ryzyka względem 2), jak określono przez ustalony medianę punktu odcięcia dla indeksu ciągłego wynik wśród uczestników testu I-SPY 1, którzy spełnili kryteria kwalifikujące do włączenia do badania I-SPY 2 (ryc. S1 w Dodatku uzupełniającym) .20 Oględziny próbne
Badanie zostało zaprojektowane przez badaczy. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi ad 5”

Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi czesc 4

Najdłuższa średnica guza musiała wynosić co najmniej 2,5 cm na podstawie oceny klinicznej; obrazowanie musiało również wykazać, że guz miał co najmniej 2 cm. Uczestnicy musieli mieć wynik oceny statusu ze Wschodniej Spółdzielni Onkologicznej (wyniki w zakresie od 0 do 5, z wyższymi liczbami wskazującymi na większą niepełnosprawność) 0 (bezobjawowy) lub (objawy łagodne). Uczestnicy musieli być poddani wielokrotnym badaniom rezonansu magnetycznego (MRI) i musieli poddać się seryjnym biopsjom rdzenia. Wykluczono pacjentów z nowotworami, którzy zostali oznaczeni jako nosiciele receptorów hormonalnych i niskiego ryzyka zgodnie z testem dla 70 genów, ponieważ tacy pacjenci mają rokowanie bardziej korzystne niż te z wynikiem testu 70-genu wykazującym wysokie ryzyko, szczególnie w pierwsze 5 lat, 15 lat i korzyści z chemioterapii są niskie w tej populacji; w związku z tym ekspozycja na czynniki dochodzeniowe nie jest uzasadniona. Pacjenci z rakiem HER2-dodatnim, z niedoborem receptorów hormonalnych byli kwalifikowani niezależnie od wyników na profilu 70-genu16 Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną zgodę, gdy zostali poddani badaniu przesiewowemu. Drugą zgodę uzyskano po randomizacji pacjenta i rozpoczęciu leczenia.
Leczenie
Wszyscy uczestnicy otrzymali standardową terapię neoadiuwantową, która obejmowała 12 cotygodniowych cykli paklitakselu w dawce 80 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała, podawanej dożylnie, a następnie 4 cykle doksorubicyny w dawce 60 mg na metr kwadratowy i cyklofosfamid w dawce 600 mg na metr kwadratowy, podawany dożylnie co 2 do 3 tygodni. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi czesc 4”

Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi cd

Projekt próbny.Panel A przedstawia kroki w procesie adaptacyjno-losowym zastosowane w tej próbie. Model podłużny odnosi się do przebiegu pacjenta poprzez terapię neoadjuwantową, mierzoną za pomocą skanów seryjnego rezonansu magnetycznego (MRI). Panel B pokazuje schemat dla grupy eksperymentalnej, która otrzymała neratynib i dla grupy kontrolnej. Po badaniu przesiewowym pacjenci z nowotworem dodatnim względem receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2) kwalifikowali się do adaptacyjnej randomizacji w celu przyjęcia neratynibu i paklitakselu. Kontrolą był trastuzumab plus paklitaksel. Pacjenci z nowotworem HER2-ujemnym kwalifikowali się do losowego przydzielania do neratinibu plus paklitaksel; kontrolą był wyłącznie paklitaksel. Pacjenci z nowotworem HER2-dodatnim lub z rakiem HER2-ujemnym otrzymywali standardowe leczenie doksorubicyną i cyklofosfamidem w celu dokończenia terapii neoadjuwantowej. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi cd”

Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi ad

Ogólnym celem badania było zmniejszenie kosztów, czasu i liczby pacjentów potrzebnych do zidentyfikowania skutecznych leków do leczenia agresywnego, lokalnie zaawansowanego raka piersi.1,2 W tej próbie pacjenci przeszli adaptacyjną randomizację do standardowej chemioterapii za pomocą eksperymentalnego schematu lub standardowej chemioterapii. Algorytm adaptacyjnej randomizacji wykorzystuje charakterystykę molekularną nowotworów i zawiera zakumulowane dane wynikowe w celu skutecznej identyfikacji sygnatur biomarkerów podtypów nowotworów – kombinacji podtypów molekularnych – w których określone czynniki są najbardziej skuteczne. Terapie, które osiągają określone wcześniej progi skuteczności w jednym lub większej liczbie specyficznych podpisów biomarkerów, mówi się, że ukończyły badanie I-SPY 2.
Poniżej przedstawiamy wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa grupy eksperymentalno-terapeutycznej w badaniu I-SPY 2, która oceniała hamujący czynnik kinazy tyrozynowej neratynib (HKI-272, Puma Biotechnology), nieodwracalny małocząsteczkowy inhibitor ErbB i ludzkiego naskórka receptor kinazy receptora czynnika wzrostu (HER) (receptor naskórkowego czynnika wzrostu, HER2 i HER4). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była patologiczna całkowita odpowiedź. Drugorzędowe punkty końcowe przeżycia wolnego od zdarzeń i całkowitego przeżycia nie są jeszcze dojrzałe i nie zostały opisane w tym artykule. Drugi punkt końcowy resztkowego obciążenia nowotworem, zdefiniowany jako obliczona ocena szczątkowego raka z rutynowych badań patologicznych przekrojów pierwotnego guza piersi i regionalnych węzłów chłonnych po zakończeniu terapii neoadiuwantowej, również nie został tutaj opisany. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi ad”

Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi

Heterogenność raka piersi sprawia, że identyfikacja skutecznych terapii staje się trudna. W badaniu I-SPY 2, wieloośrodkowym, adaptacyjnym badaniu fazy II leczenia neoadiuwantowego w zaawansowanym raku piersi II lub III stopnia wysokiego ryzyka, oceniano wiele nowych leków dodanych do standardowej chemioterapii w celu oceny wpływu na patologiczną odpowiedź całkowitą (tj. brak szczątkowego raka w piersi lub węzłach chłonnych podczas operacji). Metody
Zastosowaliśmy randomizację adaptacyjną do porównania standardowej chemioterapii neoadiuwantowej z neratynibem hamującym kinazę tyrozyną z kontrolą. Kwalifikujące się kobiety zostały zaklasyfikowane zgodnie z 8 podtypami biomarkerów na podstawie statusu receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2), stanu receptora hormonalnego i ryzyka według profilu 70-genu. Neratinib został oceniony pod względem kontroli w odniesieniu do 10 sygnatur biomarkerów (prospektywnie określone kombinacje podtypów). Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź patologiczna. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi”

Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi ad 9

Nasze badanie nie miało na celu oceny indywidualnego udziału veliparibu i karboplatyny; zamiast tego ocenił kombinację czynników, które mogą mieć maksymalny efekt. Na podstawie tych danych trwające badanie neoadjuwantowe w fazie 3. porównuje skuteczność standardowej chemioterapii w monoterapii z karboplatyną lub z veliparibem i karboplatyną jako terapią potrójnie negatywnego raka piersi (ClinicalTrials.gov number, NCT02032277). Zarówno w badaniach GeparSixto19, jak i CALGB 4060320 częstość hematologicznych i niehematologicznych działań toksycznych, modyfikacji dawek i wczesnego przerwania leczenia była większa w porównaniu z karboplatyną niż w związku z terapią kontrolną. W badaniu z udziałem grupy veliparib-karboplatyna w teście CALGB 40603 stwierdziliśmy częstość działań toksycznych podobnych do tych, które znaleziono w związku z karboplatyną. Jednakże nie mamy możliwości przypisania wyższych dawek w grupie veliparib-karboplatyna do karboplatyny lub veliparibu. Pomimo wyższych wskaźników zmniejszania dawki i wczesnego przerwania leczenia w grupie leczonej veliparib-karboplatyną niż w grupie kontrolnej, szacunkowe wskaźniki patologicznej odpowiedzi całkowitej były większe w grupie leczonej veliparibem-karboplatyną. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi ad 9”

Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi ad 8

Badanie wykorzystuje adaptacyjną randomizację i wspólne grupy kontrolne i umożliwia testowanie wielu agentów i schematów w jednym badaniu. Jest przeznaczony do oceny odpowiedzi określonych podgrup nowotworowych na nowe czynniki, pod względem prawdopodobieństwa pełnej odpowiedzi patologicznej. Ważnym celem jest zmniejszenie liczby pacjentów potrzebnych do określenia aktywności klinicznej środka lub schematu .4,5 Kolejnym celem badania jest konkretna poprawa procesu opracowywania leku poprzez przewidywanie potencjalnego sukcesu danego schematu w przyszłej fazie 3 i dokładne oszacowanie populacji pacjentów, którzy mają odpowiedź na schemat leczenia. Przewidywanie wyników w przyszłym badaniu, które ma znaczącą szansę na odniesienie sukcesu, ustanawia wysoki poprzeczkę dla dalszego rozwoju. Osiągnięcie znaczenia w fazie 2 próby to za mało. Docelowy rozmiar próbki 300 pacjentów do przyszłego badania potwierdzającego terapię neoadjuwantową jest zgodny z naszym celem, polegającym na zidentyfikowaniu wystarczającego sygnału w obecnym badaniu (tj. Współczynniku całkowitej odpowiedzi patologicznej o około 20% wyższym niż w przypadku kontroli), tak aby Badanie fazy 3 o umiarkowanym rozmiarze z udziałem pacjentów z rakiem podtypu biomarkera będącego przedmiotem zainteresowania zakończyłoby się sukcesem. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi ad 8”

Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi ad 7

Ta korzyść została skoncentrowana w potrójnie negatywnym sygnaturze biomarkera, w której oszacowana szybkość całkowitej patologicznej odpowiedzi wyniosła 51% (95% PI, 36 do 66%) w grupie veliparib-karboplatyna w porównaniu z 26% (95% PI, 9 do 43%) w grupie kontrolnej (rysunek 2B). Oszacowana szybkość całkowitej odpowiedzi patologicznej u pacjentów z rakiem piersi z dodatnim mianem receptora hormonalnego i bez HER2 (Figura 2C) wynosiła 14% (95% PI, 3 do 25%) w grupie veliparib-karboplatyna i 19% (95% PI, 5 do 33%) w grupie kontrolnej. W potrójnej negatywnej sygnaturze prawdopodobieństwo, że karboplatyna veliparibu przewyższa kontrolę wynosi 99%, a jej prawdopodobieństwo sukcesu statystycznego w równie randomizowanej próbie fazy 3 obejmującej 300 pacjentów wynosi 88% (Figura 2B i Tabela 2). Toksyczne efekty
Tabela 3. Tabela 3. Wybrane zdarzenia niepożądane i efekty toksyczne. Wybrane efekty toksyczne według grupy leczenia zestawiono w Tabeli 3; wszystkie efekty toksyczne o częstotliwościach wyższych niż 5% wymieniono w tabeli S4 w dodatkowym dodatku. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi ad 7”

Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi ad 6

Dla każdej sygnatury biomarkerów dostarczamy ostateczne prawdopodobieństwo, że szybkość pełnej patologicznej odpowiedzi związanej ze schematem eksperymentalnym jest większa niż szybkość kontroli, jak również odpowiednie predykcyjne prawdopodobieństwa sukcesu w przyszłym badaniu, jak opisano powyżej. Dodatkowe szczegóły dotyczące projektu badania znajdują się w dodatkowym dodatku. Wspólne elementy projektu próby I-SPY 2 zostały również opisane przez Park et al. w tym wydaniu Journal.18
Wyniki
Pacjenci
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów. Pacjenci kwalifikowali się do randomizowania do karboplatyny veliparibu od maja 2010 r. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi ad 6”

Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi ad 5

MRI i pobranie próbek krwi powtórzono między schematami chemioterapii i przed operacją. Wszystkie próbki chirurgiczne zostały ocenione przez patologów, którzy zostali przeszkoleni w zakresie oceny resztkowego obciążenia nowotworem.14 Oceny biomarkerów obejmowały testy ekspresji genu Agedia 70-gen MammaPrint i TargetPrint HER2 przeprowadzone przy użyciu mikromacierzy pełnego genomu Agendia 44K i macierzy fosfoproteinowej odwróconej fazy.15 , 16 Testy genów zostały nabyte przy tempie badawczym. Agendia dostarczyła analizę wyników testu 70-genu, ale nie odgrywała żadnej roli w projekcie badania, zbieraniu danych, interpretacji danych ani przygotowaniu manuskryptu. Przestudiuj badanie
Badanie zostało zaprojektowane przez głównych badaczy i badaczy I-SPY 2. Producent leku dostarczył veliparib, ale nie odegrał żadnej roli w projektowaniu badania, gromadzeniu lub analizie danych ani przygotowywaniu manuskryptu. Wszystkie uczestniczące strony otrzymały zatwierdzenie instytucjonalnej komisji rewizyjnej. Rada monitorująca dane i bezpieczeństwo spotyka się co miesiąc. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja leczenia Veliparib-Carboplatin w raku piersi ad 5”