Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne ad 7

Występuje znaczna różnorodność fenotypowa związana z haploinsuficiency 1q21.1, zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami o pozornie identycznych delecji 1q21.1 u pacjentów z różnymi fenotypami, w tym izolowanymi wadami serca, 39 zaćmami, 27 aplauzami mullerowskimi, 40 autyzmem, 41 i schizofrenią.13 , 14,22 Zidentyfikowaliśmy kilka nietkniętych nosicieli delecji; jednak możliwe jest, że pozornie niedotknięci rodzice, którzy mają delecję 1q21.1, mogą również mieć subtelne cechy fenotypowe, zgodne z delecją, które staną się oczywiste przy dalszej ocenie klinicznej. U jednego z naszych pacjentów (Pacjent 2) na przykład subtelna zaćma i przetrwały przewód tętniczy zostały wykryte dopiero po przeprowadzeniu bezpośrednich badań po wykryciu delecji 1q21 (Tabela 1). Odwrotna duplikacja została wykryta rzadziej w naszej serii, co jest zgodne z ostatnimi badaniami wykazującymi, że wskaźniki delecji pośredniczone przez nierównolegawczą rekombinację homologiczną są wyższe niż w przypadku duplikacji w męskiej linii zarodkowej.42 Niemniej jednak duplikacja jest również wzbogacona w osoby dotknięte chorobą w porównaniu z grupą kontrolną (P = 0,02). Siedmiu z ośmiu nosicieli powielania ma opóźnienie w nauce lub rozwoju lub upośledzenie umysłowe. Czterech z ośmiu nosicieli powielania ma autystyczne zachowania lub autyzm, zgodnie z poprzednio opisanymi powieleniami 1q21.1 u pacjentów z autyzmem. 41 Dwoje pacjentów zostało początkowo zidentyfikowanych wśród 141 pacjentów z autyzmem, co sugeruje nawet większe wzbogacenie w tej populacji (vs. z 4737 kontroli, P = 0,002 według dokładnego testu Fishera). Inne fenotypy opisane u większości pacjentów, dla których dostępne są dane, obejmują makrocefalię lub względną makrocefalię. Jednakże, ze względu na niewielką liczbę pacjentów z zdarzeniem powielania w naszej serii, identyfikacja dodatkowych nosicieli będzie wymagana w celu ustalenia, czy te objawy kliniczne są zgodne z obecnością duplikacji.
Kilka możliwości może wyjaśnić fenotypową zmienność, którą znaleźliśmy wśród nosicieli rearanżacji 1q21.1, w tym zmienność tła genetycznego, zjawiska epigenetyczne, takie jak imprinting, ekspresja lub zmienność regulacyjna wśród genów w regionie przegrupowania, oraz (w przypadku delecji) zdemaskowanie wariantów recesywnych rezydujących na pojedynczym pozostałym allelu. Wiadomo na przykład, że kodujące warianty na niedelegowanym allelu w nosicielach delecji wycinków oskrzelowych mogą modyfikować fenotypy pacjentów.43,44 Analiza sekwencji GJA5 i GJA8 (geny uprzednio związane odpowiednio z fenotypem serca i oka) u 11 nosicieli delecji nie uzyskano danych potwierdzających zdemaskowanie wariantów recesywnych jako przyczyny zmienności fenotypowej. Podobnie, wstępne dane z analiz metylacji dotkniętego nosicielem delecji i jej matki, która również niosła delecję, ale nie wywierała wpływu, sugerują, że różnice w statusie metylacji niedondelowanego locus 1q21.1 nie przyczyniają się do zmienności fenotypu. Na koniec, badania nad rodzicielstwem ujawniają zarówno matczyną, jak i ojcowską transmisję delecji, co sprawia, że mało prawdopodobne jest, aby imprintowanie odgrywało rolę w zmienności fenotypowej.
Nasze wyniki podkreślają znaczenie rzadkich wariantów strukturalnych w chorobach ludzi; pokazują także niektóre z wyzwań
[więcej w: badania po ukąszeniu kleszcza, choroba ormonda, endodoncja mikroskopowa łódź ]

Powiązane tematy z artykułem: badania po ukąszeniu kleszcza choroba ormonda endodoncja mikroskopowa łódź