Nawracające przegrupowania chromosomu 1q21.1 i zmienne fenotypy pediatryczne ad 6

Nasza analiza ujawnia cztery możliwe regiony punktu przerwania, BP1 i BP4 (Figura i Figura w Uzupełniającym Załączniku), jak również BP2 i BP3, które odpowiadają wcześniej opisanym punktom przerwania związanym z zespołem o promieniu nieobecności małopłytkowości.17 Punkty przerwania najczęściej spotykana mapa delaminacji 1,35 Mb do BP3 i BP4, które dzielą 281 kb sekwencji o ponad 99,9% tożsamości (tabela 5 w dodatkowym dodatku). Struktura regionu 1q21.1 (z wieloma dużymi blokami wysoce homologicznej duplikacji segmentów), częstotliwość powtarzających się delecji lub duplikacji oraz dodatkowa obserwacja odwrotnych delecji i zdarzeń związanych z duplikacją silnie sugerują nierównomierną homologiczną rekombinację jako mechanizm, który generuje delecję i powielanie. Obecność licznych luk montażowych w regionie 1q21.1 utrudnia precyzyjne mapowanie chromosomowych punktów przerwania, które flankują każde powielenie lub delecję. Ponadto luki te mogą zawierać geny, które nie występują w obecnej sekwencji referencyjnej i mogą potencjalnie przyczyniać się do różnic fenotypowych między nośnikami delecyjnymi. Jednym z przykładów jest częściowo zduplikowana kopia indukującego wodór genu 2 (HYDIN2) homologowanego do wodogłowia, ostatnio zmapowana do 1q21.1.31. Potwierdziliśmy obecność homologu HYDIN w obrębie 1q21.1, stosując analizę FISH obejmującą dwa chromosomowe 16q22 fosmidy zawierające chromosom. -16 Sekwencja HYDIN (rysunek 2 w Dodatku uzupełniającym). Analiza dwóch nośników delecyjnych (Pacjent 7 i jej niezmieniona matka) ujawniła, że locus HYDIN2 leży w obrębie zwykle usuwanego regionu i dlatego może znajdować się w jednej z luk między BP3 i BP4. Ponieważ sondy zaprojektowane do wykrywania HYDIN również hybrydyzują z sekwencją HYDIN2, dane uzyskane w badaniach CGH, obejmujące macierz całego genomu, osób z delecją 1q21.1 sugerują istnienie delecji o wielkości około 35 kb przy 16q22 (ryc. 2 w Dodatek dodatkowy) – to jest fałszywy wynik pozytywny dla usunięcia 16q22. Badania FISH ujawniły jedynie delecję 1q21.1 i nie potwierdziły wyraźnej delecji 16q22.
Analiza potencjalnych modyfikatorów fenotypu
Biorąc pod uwagę związki między GJA5 (gen kodujący koneksynę 40) a fenotypem serca32-35 i między GJA8 (gen kodujący koneksynę 50) a fenotypem oka, 36-38 postawiliśmy hipotezę, że warianty kodujące na pozostałym allelu GJA5 lub GJA8 nośników delecyjnych mogą przyczyniać się do odpowiednio do fenotypu serca lub oka, obserwowanego u niektórych pacjentów. Jednakże, sekwencjonowaliśmy regiony kodujące i znajdujące się w górę obu genów w 11 nośnikach delecyjnych i nie znaleźliśmy mutacji (Tabela 6 w Dodatku Uzupełniającym). Zbadaliśmy również możliwość, że różnice epigenetyczne na pojedynczym pozostałym allelu 1q21.1 mogą leżeć u podstaw zmiennego fenotypu tych z delecjami 1q21.1. Przeanalizowaliśmy status metylacji CpG (cytydyny-fosforanu-guanozyny) w obrębie regionu delecji w dotkniętym chorobą nosicielu delecyjnym 1q21.1 (pacjent 7) oraz u jej matki, która również niesie delecję, ale nie ma na nią wpływu. Nie znaleźliśmy żadnych znaczących różnic między nimi (dane niepokazane).
Dyskusja
Nasze dane pokazują, że delecje 1q21.1 są związane z szeroką gamą nieprawidłowości rozwojowych u dzieci
[patrz też: dinoprost, terapia cranio-sacralna, asumin ]

Powiązane tematy z artykułem: asumin dinoprost terapia cranio-sacralna