Blokada angiotensyny II w zespole Marfana

Jednowariantowe korelacje pomiędzy zmianami średnicy aortalnej a TGF-., MMP-2 i MMP-3 w osoczu. Brooke i in. (Wydanie 26 czerwca), opisują zmniejszoną częstość poszerzenia aorty u dzieci z zespołem Marfana po leczeniu antagonistami receptora angiotensyny II (ARB) w porównaniu z wcześniejszą terapią medyczną. To odkrycie może być związane z hamowaniem przekazywania sygnału przez nadmiernie transformujący czynnik wzrostu . (TGF-.) 2, a następnie hamowania metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej, zmniejszając w ten sposób degenerację zewnątrzkomórkowej macierzy i poszerzenie aorty.3 Niedawno donieśliśmy o wynikach randomizowanego, placebo- kontrolowane badanie, które wykazało, że inhibitor enzymu konwertazy angiotensyny (ACE), perindopril, zmniejszone rozszerzenie aorty u dorosłych pacjentów z zespołem Marfana po zaledwie 6 miesiącach.4 Artykuł Brooke et al. skłoniło nas do przedstawienia dalszych analiz wykazujących znaczące korelacje między zmianą od wstępnego opisu do postinterwencji (z placebo lub perindoprilem) w średnicy aorty przy zatokach Valsalva i zmianą poziomów w osoczu zarówno utajonej, jak i aktywnej TGF-., metaloproteinazy 2 macierzy, i metaloproteinazy macierzy 3 (Tabela 1).
Łącznie dane te11,4 potwierdzają koncepcję, że terapie ukierunkowane na TGF-. i szlaki w dół mogą mieć skuteczność w zmniejszaniu poszerzenia aorty w zespole Marfana. Pojawiająca się rola TGF-. w tętniakach aorty brzusznej5 również sugeruje szersze zastosowanie tych terapii.
Anna A. Ahimastos, Ph.D.
Anthony M. Dart, D.Phil.
Bronwyn A. Kingwell, Ph.D.
Baker IDI Heart and Diabetes Institute, Melbourne, VIC 3004, Australia
5 Referencje1. Brooke BS, Habashi JP, sędzia DP, Patel N, Loeys B, Dietz HC III. Blokada angiotensyny II i poszerzenie aorty i korzenia w zespole Marfana. N Engl J Med 2008; 358: 2787-2795
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. Habashi JP, Judge DP, Holm TM, i in. Losartan, antagonista AT1, zapobiega powstawaniu tętniaka aorty w mysim modelu zespołu Marfana. Science 2006; 312: 117-121
Crossref Web of Science Medline
3. Neptune ER, Frischmeyer PA, Arking DE, i in. Dysregulacja aktywacji TGF-beta przyczynia się do patogenezy w zespole Marfana. Nat Genet 2003; 33: 407-411
Crossref Web of Science Medline
4. Ahimastos AA, Aggarwal A, D Orsa KM, i in. Wpływ peryndoprylu na sztywność dużych tętnic i średnicę korzenia aorty u pacjentów z zespołem Marfana: randomizowana, kontrolowana próba. JAMA 2007; 298: 1539-1547
Crossref Web of Science Medline
5. Loeys BL, Schwarze U, Holm T, i in. Zespoły tętniaka wywołane mutacjami w receptorze TGF-.. N Engl J Med 2006; 355: 788-798
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
Przekonywujące dowody wskazują, że mutacje w genie kodującym fibrylinę-1 (FBN1) w zespole Marfana powodują nadmierną sygnalizację TGF-., powodując wiele klinicznych cech tej choroby, w tym poszerzenie aorty. Poza klasyczną ścieżką transdukcji sygnału TGF-., alternatywne kaskady białkowe modulują wpływ TGF-.. Spośród nich wydaje się, że szlak inicjowany przez receptor angiotensyny II typu (AT1) odgrywa kluczową rolę w zespole Marfana Brooke i in. donoszą, że blokowanie AT1 losartanem wywierało uderzający efekt ochronny u pacjentów z zespołem Marfana. Niemniej jednak dokładny mechanizm, dzięki któremu losartan wywiera swój efekt ochronny, pozostaje nieokreślony. Ponadto w badaniach pacjentów występowała zmienność odpowiedzi terapeutycznej, co sugeruje, że inne metody mogą być użyteczne.
Ostatnio zdefiniowano alternatywny inicjowany przez TGF-. szlak sygnałowy niezależny od Smada, który aktywuje niereceptorową kinazę tyrozynową, c-ABL1. Mesylan imatinibu skutecznie hamuje c-ABL i może być skuteczny w leczeniu mediowanego TGF-.-mediatorem. disease.2 Ponieważ uszkodzone tkanki w zespole Marfana mogą mieć zmienną odpowiedź na losartan, mesylan imatinibu może okazać się korzystny w tym ustawieniu.
Sergio A. Jiménez, MD
Uniwersytet Thomasa Jeffersona, Filadelfia, PA 19104
Sergio. edu
Joel Rosenbloom, MD, Ph.D.
University of Pennsylvania School of Medicine, Filadelfia, PA 19107
2 Referencje1. Wilkes MC, Leof EB. Transformacja aktywacji beta czynnika wzrostu c-Abl jest niezależna od internalizacji receptora i regulowana przez 3-kinazę fosfatydyloinozytolu i PAK2 w hodowlach mezenchymalnych. J Biol Chem 2006; 281: 27846-27854
Crossref Web of Science Medline
2. Rosenbloom J, Jimenez SA. Ablacja molekularna transformujących szlaków sygnałowych czynnika wzrostu beta przez hamowanie kinazy tyrozynowej: nadejście obiecującej nowej ery w leczeniu zwłóknienia tkanek. Arthritis Rheum 2008; 58: 2219-2224
Crossref Web of Science Medline
Losartan, ARB, zapobiega powstawaniu tętniaków aorty u myszy z mutacją fibryliny-1 (C1039G / +) przez antagonizowanie zwiększonej sygnalizacji TGF-.1 Brooke et al. potwierdzają ten korzystny efekt ARB u 18 dzieci z zespołem Marfana, budząc nadzieję na nieoperacyjne leczenie układu sercowo-naczyniowego w tym zespole. Pozostają jednak dwa ważne pytania. Po pierwsze, czy ARB są korzystne w zespole Marfana niezależnie od mutacji FBN1. Po drugie, czy ARB są korzystne w przypadku zespołu Marfana spowodowanego mutacjami w innych genach. Przypuszczamy, że użyteczność losartanu zależy od statusu sygnalizacji TGF-.. Znanych jest ponad 800 różnych mutacji FBN1; mogą one różnie wpływać na sygnalizację TGF-.. Zanotowano zmniejszoną sygnalizację TGF-. w zespole Marfana z powodu mutacji w genie kodującym receptor 2 TGF-., 3 sugerując możliwy niekorzystny wpływ ARB.
Brooke i in. przeprowadzili analizę mutacji FBN1 u 6 z 18 pacjentów, nie podając szczegółów. Specyficzna mutacja genu u tych i innych pacjentów uczestniczących w badaniu ARB4 jest ważną zmienną, którą należy uwzględnić w analizie.
Fleur S. van Dijk, MD
Hanne Meijers-Heijboer, MD, Ph.D.
Gerard Pals, Ph.D.
VU University Medical Center, 1081 HV Amsterdam, Holandia
4 Referencje1. Habashi JP, Judge DP, Holm TM, i in. Losartan, antagonista AT1, zapobiega powstawaniu tętniaka aorty w mysim modelu zespołu Marfana. Science 2006; 312: 117-121
Crossref Web of Science Medline
2. Faivre L, Collod-Beroud G, Loeys BL, i in. Wpływ rodzaju mutacji i lokalizacji na wyniki kliniczne u 013 probantów z zespołem Marfana lub powiązanych fenotypów i mutacji FBN1: międzynarodowe badanie Am J Hum Genet 2007; 81: 454-466
Crossref Web of Science Medline
3. Mizuguchi T, Collod-Beroud G, Akiyama T, i in. Heterozygotyczne mutacje TGFBR2 w zespole Marfana. Nat Genet 2004; 36: 855-860
Crossref Web of Science Medline
4. Lacro RV, Dietz HC, Wruck LM i in. Uzasadnienie i projekt randomizowanego badania klinicznego terapii beta-adrenolitykami (atenololem) w porównaniu z terapią blokerami receptora angiotensyny II (losartan)
[więcej w: asumin skład, ostra niewydolność nerek, bezmocz ]

Powiązane tematy z artykułem: asumin skład bezmocz ostra niewydolność nerek