Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi

Heterogenność raka piersi sprawia, że identyfikacja skutecznych terapii staje się trudna. W badaniu I-SPY 2, wieloośrodkowym, adaptacyjnym badaniu fazy II leczenia neoadiuwantowego w zaawansowanym raku piersi II lub III stopnia wysokiego ryzyka, oceniano wiele nowych leków dodanych do standardowej chemioterapii w celu oceny wpływu na patologiczną odpowiedź całkowitą (tj. brak szczątkowego raka w piersi lub węzłach chłonnych podczas operacji). Metody
Zastosowaliśmy randomizację adaptacyjną do porównania standardowej chemioterapii neoadiuwantowej z neratynibem hamującym kinazę tyrozyną z kontrolą. Kwalifikujące się kobiety zostały zaklasyfikowane zgodnie z 8 podtypami biomarkerów na podstawie statusu receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2), stanu receptora hormonalnego i ryzyka według profilu 70-genu. Neratinib został oceniony pod względem kontroli w odniesieniu do 10 sygnatur biomarkerów (prospektywnie określone kombinacje podtypów). Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź patologiczna. Zmiany objętości w seryjnym obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego wykorzystano do oceny prawdopodobieństwa wystąpienia takiej odpowiedzi u każdego pacjenta. Adaptacyjne przypisanie do grup eksperymentalnych w obrębie każdego podtypu choroby było oparte na prawdopodobieństwie bayesowskim wyższości leczenia nad kontrolą. Rekrutacja do grupy eksperymentalnej została przerwana, gdy 85% prawdopodobieństwo sukcesu w Bayesianie w trzeciej fazie badania potwierdzającego terapię neoadjuwantową osiągnęło zdefiniowany wcześniej próg dla dowolnego podpisu biomarkera ( podziałka ). Rekrutacja została przerwana na marne, jeśli prawdopodobieństwo spadło poniżej 10% dla każdego podpisu biomarkera.
Wyniki
Neratinib osiągnął wcześniej określony próg skuteczności w odniesieniu do sygnatury negatywnej pod względem receptora HER2-receptora hormonalnego. Wśród pacjentów z rakiem bez receptora hormonalnego HER2, średni oszacowany odsetek całkowitej odpowiedzi patologicznej wynosił 56% (przedział ufności 95% dla Bayesa [PI], 37 do 73%) u 115 pacjentów z grupy neratynibu, z 33% wśród 78 kontroli (95% PI, 11 do 54%). Ostateczne predykcyjne prawdopodobieństwo sukcesu w badaniu fazy 3 wyniosło 79%.
Wnioski
Dodanie neratinibu do standardowej terapii z dużym prawdopodobieństwem skutkowało wyższym odsetkiem patologicznej odpowiedzi całkowitej niż standardowa chemioterapia z trastuzumabem wśród pacjentów z HER2-dodatnim, ujemnym względem receptorów hormonalnych rakiem piersi. (Finansowane przez QuantumLeap Healthcare Collaborative i inne; I-SPY 2 TRIAL ClinicalTrials.gov number, NCT01042379.)
Wprowadzenie
Leczenie agresywnych, miejscowo zaawansowanego raka piersi coraz częściej obejmuje leczenie neoadjuwantowe przed operacyjną resekcją, zapewniając w ten sposób możliwość dostosowania leczenia na podstawie wczesnych ocen cech molekularnych raka i ich odpowiedzi na leczenie. Istnienie dobrze scharakteryzowanego, zastępczego punktu końcowego – patologiczna całkowita odpowiedź oceniona w czasie operacji – silnie skorelowana zarówno z przeżyciem wolnym od zdarzeń, jak i całkowitym przeżyciem, sprawia, że terapia neoadiuwantowa jest szczególnie użytecznym kontekstem dla szybkiego klinicznego rozwoju ukierunkowanego terapie. Test I-SPY 2 (Badanie badań seryjnych w celu przewidywania odpowiedzi terapeutycznej za pomocą obrazowania i analizy molekularnej 2) dostarczył stojącą lub platformową strukturę, w której zastosowano randomizację adaptacyjną do efektywnego, ukierunkowanego rozwoju klinicznego skojarzonych terapii i biomarkerów
[więcej w: anatomia palpacyjna, laserowe obkurczanie pochwy, usuwanie blizn potrądzikowych ]

Powiązane tematy z artykułem: anatomia palpacyjna laserowe obkurczanie pochwy usuwanie blizn potrądzikowych